幽门螺杆菌癌症(肠道菌群与癌症)

肠道细菌也能抗癌？是真的吗？

文章谈论这几个问题：

1. 肠道菌群与人体正常机能有什么关系？

2. 最近科学研究的重磅发现是如何发现肠道菌群和免疫治疗效果的关系的？

3. 通过这些重磅发现，我们能做些什么呢？

说出来你可能不信，你身体里最多的细胞不是你的！一个正常成人体内的肠道细菌重量约1-1.5千克，细菌总数量可高达1014个，而人体自身的细胞数量为1013，也就是说，我们体内这小小的东西是我们自己细胞的10倍！

说起肠道菌群，是肠道所有微生物总称，大约在人类出生之后一到两年形成，其组成成分跟人类的地理环境和饮食习惯等多种因素相关，并且会随着时间推移而改变。与人类的关系可不仅仅是普通的寄生关系。有些肠道细菌能够把膳食纤维发酵成短链脂肪酸，然后被人体吸收；有些则通过合成B族和/或K族维生素向人类表达爱意；还有一些则是帮助我们代谢胆汁、激素、药物等。

它们与我们如此息息相关，如果肠道的菌群发生失调，我们更容易患上肠道的炎症和免疫性疾病。去年有一篇系统综述甚至证明肠道某些益生菌可以帮助人类和动物对抗中枢神经系统疾病。除此以外，先前的研究还发现，肠道菌群可能与癌症的发生和治疗有关。

其中的秘密，可能要从肠道菌群影响人体免疫说起。

从机制上来说，癌症细胞是正常细胞的基因发生异常而引发，但是人体本身就有清理这些异常细胞的能力主要包括两种：

一、诱导这些异常的细胞凋亡；

二、免疫细胞攻击、吞噬这些异常细胞。

但是，癌症很聪明，有时候会把自己伪装起来，防止免疫细胞的攻击。最近大红大紫的免疫治疗，像PD-1/PD-L1免疫靶点抑制剂（如Keytruda、纳武单抗），它们通过“正常化”人体的免疫功能，让免疫细胞攻击这些恶变细胞。然而，科学家发现，对于同一癌症和病情的不同患者，免疫治疗的个体差异却非常大。

为什么会产生这种差异？是什么原因导致的？

于是科学家们把目光转向了肠道内的菌群。

两年前《科学》杂志发表了两篇重磅论文，揭示了肠道菌群在免疫疗法中的重要地位——研究人员们发现，对不同肠道菌群的小鼠进行免疫疗法，在其他条件基本相同的情况下，结果截然不同。其中一篇的研究结果如下：

上图的研究结果十分有趣，我们可以得到以下两个非常有趣的结论：

一、 肠道菌群内含有BIF（Bifidobacterium）细菌的老鼠，即使不接受治疗，其肿瘤进展的速度要远远小于普通小鼠。

二、 20天内，对于接受αPD-L1免疫治疗的小鼠，其肿瘤的大小超过未经治疗的肠道内含有BIF细菌的小鼠。

这个研究结果激起了科学家们浓厚的兴趣，是否可以通过改变肠道菌群提高抗PD-1免疫疗法的疗效呢？

但是，当时试验的对象毕竟是小鼠，说服力有限。于是科学家开始在人类身上进行试验，对肺癌、肾癌、以及皮肤癌患者进行相关研究。近日，研究结果终于出炉了！

第一篇论文还是此前那位来自法国的Zitvogel教授团队发表的研究，他们通过对249名接受过抗PD-1免疫疗法的患者进行分析，这些患者分别患肺癌、肾癌等多种不同的癌症。在这些患者中，有69名在接受免疫疗法前接受了抗生素治疗，用于预防牙科手术感染、治疗泌尿道感染及其他常规用途。理论上体内的肠道菌群确实是会由于抗生素的使用发生紊乱，这会影响PD-1治疗的疗效吗？

发现的结果令人震惊！这批免疫治疗前接受过抗生素治疗的患者，癌症很快复发，存活时间也更短！而抗PD-1免疫治疗前未接受抗生素治疗的患者，生存时间整整比他们长了7个月！（未接受抗生素治疗组患者 15.3个月 vs 接受抗生素治疗组患者8.3个月）这表明：抗生素的使用，极大地影响了免疫疗法的疗效！

（黑线为未使用抗生素患者，红线为使用抗生素患者，前者的中位生存期明显大于后者，约为后者两倍！）

为了找到背后的机制，这支团队进一步比对了两组患者的肠道菌群。他们发现，在那些疗效较好的患者体内，一种叫做Akkermansia muciniphila的细菌比较丰富。

这个细菌的名气不小，在人体肠道中的比率约3%-5%，绰号“减肥细菌”，早些时候就被发现能够预防肥胖和糖尿病、具有抗炎作用。关于其机制，研究人员怀疑是因为Akkermansia muciniphila增加肠道黏蛋白的含量和肠道厚度，从而减少肥胖和防止炎性物质侵入人体。

但是，早上吃油条看见太阳，不代表你一吃油条就会晴天呀！有这个细菌也不代表一定是这个细菌影响治疗吧？

接下来研究者们为了证实这个神奇“减肥细菌”与免疫治疗的关系。首先，研究人员将这批接受研究的患者的粪便移植到了没有肠道菌群的无菌小鼠体内，结果发现，那些接受了“起效者”粪便的小鼠对于PD-1抑制剂的反应要明显优于接受了“无效者”粪便的小鼠。更重要的是，后者在口服Akkermansia muciniphila后，能恢复对免疫疗法的反应！

《科学》杂志同期的另外一篇文章讲的也是肠道微生物在免疫治疗中的重要作用，不过这次的试验对象是看似与肠道菌群毫无关联的皮肤癌。来自MD安德森癌症中心的研究人员分析了接受抗PD-1免疫疗法的转移性黑色素瘤患者，这些患者中，30名有疗效，13名患者不起效，分析他们的粪便结果发现，两组患者的肠道菌群有着显著差异！

那些肠道菌群更多样化的患者，疾病没有出现进展的生存期（PFS）中位数为232天，显著高于肠道菌群种类相对单一的患者（188天）。这些疾病控制时间长的患者体内一种叫瘤胃菌（Ruminococcaceae）为益生菌较多，而疗效不好的患者体内的拟杆菌（Bacteroidales）更丰富。而且，拟杆菌最丰富的那批患者的无进展生存期较这种细菌不丰富的患者，无进展生存期缩短了一半以上（188天 vs 393天）！

研究者认为，益生菌较多的患者，T细胞能更好地穿透肿瘤进行杀伤。而带有“坏细菌”的患者中，调节性T细胞占优势，它们能抑制免疫反应。

为了证实这个理论，研究者们又开始折腾小鼠！同样，接受了“起效者”粪便的小鼠，体内的免疫抑制性细胞更少，免疫治疗的疗效也更好。

虽然这两项研究中发现的益生菌并不完全相同，杂志的评论也认为，这可能反映了不同地区具有不同饮食习惯的人群内，肠道菌群种类的差异。但总体来说，两项研究中找到的菌群仍然有不少重叠。

这两项重磅的研究，证实了肠道菌群对于人类抗癌免疫疗法的关键作用。

肠道菌群，就像是一个微生物星球，一旦证明细菌与免疫治疗之间存在联系，那么将来，这个领域将会是一个潜力无穷的研究方向，包括更多相关细菌的探索和发现，“饮食抗癌”增加了重要的理论基础，还有粪便移植与免疫治疗联合运用，免疫治疗期间消化道症状的副作用管理等等。但是，在具体机制被充分研究和阐明之前，现在还定论还过早，比如，对免疫治疗的这种增益作用，到底是与某些菌群的数量和比率、还是整体肠道菌群的多样性更加相关。

这些研究究竟给目前的我们提供哪些提示呢？

1. 健康饮食，维持健康肠道菌群。

当然我不是在说“粪便移植”。想要提高自己体内的益生菌含量，其实很多益生菌是通过自己“喂”出来的。以补充“减肥细菌” （Akkermansia muciniphila菌）为例，小编经过查阅文献发现，这类细菌喜欢谷物多聚糖（如阿糖基木聚糖、菊粉等，在粗粮、燕麦及谷壳中含量丰富）、多酚类物质，如原花青素（深色蔬菜、浆果中含量丰富）及鱼油类食物， 这些食物可能提高体内减肥细菌含量。实际上，这就是我们常说的健康饮食！多粗粮，以蔬果类饮食为主，肉类以鱼类禽类为主！不仅接受免疫治疗的患者，甚至接受其他肿瘤治疗，甚至健康人，这都是有好处的！

2. PD-1免疫治疗前慎用抗生素。

基于抗生素对肠道菌群的影响，以及潜在影响免疫疗法疗效。对于服用抗生素或是有消化道疾病或症状的患者，一定要引起重视，能避免使用就尽量避免，必须使用的话，也注意多想办法增加肠道益生菌。 对于某些患者，只要不服用抗生素，就有望把抗PD-1免疫疗法的疗效从25%提高到40%！

不用额外花钱就能提高免疫治疗疗效，何乐而不为呢？正在接受免疫治疗有效的患友们，你们是否也有类似的经历给大家分享呢？你们吃了些什么保持肠道健康？是否真的用抗生素影响了疗效？期待你的分享！

肠道菌群与人体的疾病息息相关，尤其影响人体免疫功能。

PD-1免疫治疗前接受抗生素治疗，可能会降低疗效，其中肠道细菌在作怪。

接受PD-1免疫治疗疗效好的患者，肠道益生菌更丰富。

我们可能通过改变肠道菌群来帮助提升PD-1免疫治疗疗效。