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靶向抗癌药被验证！中国专家救治上万名患者，证实可实现长期生存
“在过去，做肺癌医生没有超过一年的患者朋友。”
广东省肺癌研究所名誉所长，中国肺癌靶向治疗领军人物吴一龙教授是中国最早专攻肺癌的专家之一，也是外科手术医生出身，曾经被称为“吴一刀”。
他从医近40多年，见证了很多患者遗憾离世的无奈，上个世纪90年代，很多晚期肺癌患者都活不过一年，中位生存时间只有10个月，而靶向药的出现，改变了这一局面。
自从靶向药出现后，吴一龙教授带领团队利用靶向药治疗了上万名走投无路的肺癌患者，在最新的一项临床试验中，中位生存时间已经能达到6年之久，很多患者还在继续服药控制。他预测未来50%的晚期肺癌可以转变成慢性病，长期控制。
没有人知道这其中的艰险，当初为了救助患者，推动靶向药在中国的使用，他甚至不惜被背上“卖假药”的骂名。
一、“假药”风波：中国第一例靶向药治疗患者的背后2001年广东有一名肺癌患者生命岌岌可危，很多医生都束手无策，找到吴一龙教授想办法，当时吴一龙教授了解到国外有一种靶向治疗的新药，可以让癌细胞停止复制。
为了抢救病人，吴一龙教授马上给制药公司总部写了一封邮件，希望能加入该项目使用药物，但是很遗憾，当时中国并不在项目范围内，这就意味着有违法用药的风险。
写完邮件后吴一龙教授开始翻找法律资料，找到了一个“漏洞”，当时国家规定没有批准的药物不能应用于临床，但是在海关部门，涉及到救命的个人申请却是允许的，最后吴一龙教授的团队申请到了该药。
吴教授随后对这名患者进行了靶向药物治疗，这也是国内第一例应用靶向药物治疗的患者。在用药前，吴一龙教授承受了巨大的压力，大部分的人认为吴一龙教授利用“假药”（当时规定未经批准生产、进口的药物都属于假药）救人，不赞同他的做法。
对此，吴一龙教授有口难言，只能默默地为病人治疗。最终，该名患者的生存期得到了延长，2年后死于突发脑血管疾病，而不是肺癌，如果没有脑血管疾病，这位病人或许能活得更久，中国的靶向治疗也由此开启。
二、什么是靶向药？哪些患者能用？如今靶向药治疗成为了癌症治疗重要手段，靶向药物是指以癌细胞为靶心，药物是可瞄准靶心的弹药。在用药后，药物会在不影响其他细胞的前提下直接精准作用到癌细胞上。
靶向药物在到达靶心后，在目标位置不断蓄积、释放有效成分，形成较高的浓度，可对癌细胞精准杀灭。同时不会给身体其他正常组织和细胞带来伤害。
靶向药物更加专业的说法是只针对和正常细胞DNA不同的癌细胞，可准确识别癌细胞特有的基因突变，是针对明确的致癌位点，特别设计的药物。
在进行靶向治疗前，需要做基因检测，上海长海医院呼吸科副主任医师武宁指出，几乎所有的癌症都和基因突变相关，进行靶向药物治疗之前做基因检测的目的是为了寻找有无治疗的靶点。
在检测结果为阳性，尤其是一些敏感部位的基因部分，应用相应的靶向药物进行治疗，有效率可达到90以上。反之，一些基因检测为阴性的患者，则不建议进行靶向药物治疗，因为治疗的有效率低于10%。
也就是说，靶向药物是个“挑人”的治疗方式，并不是所有人都适合。另外，靶向药物也并非全是优点，它也存在一定的局限性。
三、靶向药虽好，但是也有局限性1、耐药
靶向药物发生耐药性主要有两种方式：靶标本身通过突变而改变，使得靶向治疗不再有效或肿瘤实现了不依赖于靶标生长的新途径。这两种情况下，使用靶向药物的治疗效果就会大打折扣。
2、不良反应
相较于传统化疗药物，靶向药物会引起的副作用更轻一些。但是它的本质也是药物，因此也会存在一定的不良反应，不同的靶向药物会出现的不良反应也不同。
3、价格昂贵，需要长期服用
应用靶向药物之前的基因检测费用较高，靶向药物的费用也不低，且多数的靶向药物都需要长期服用，这对于患者而言是个不小的负担。
靶向药物的优点、缺点是患者在用药前需要充分了解的，在服药期间还需要注意一些禁忌事项，这四点需要特别注意。
四、注意这几个禁忌，别乱来
1、不要随意增减药量，漏服、补服在用药期间，患者需要严格按照医生要求的剂量，定时定量服用，切不可随意增减药量。在不慎发生漏服药物的情况后，要第一时间咨询医生是否需要补服，不要自己凭感觉来。
2、不注意吃药的时间
不同靶向药物的服用时间也有所不同，有些需要空腹、有些则是餐后半小时，这是前期临床实验摸索出最佳的服药时间。患者要严格按照说明书上的要求进行服用，最好每天的服药时间都差不多。
3、不要和影响药效的食物服用
服用靶向药物时，要尽量避免和柚子家族类的食物同服，这类食物在进入体内后会影响靶向药物的正常代谢过程，会导致体内血药浓度过高，易引起不良反应出现。日常常见的包括有西柚、沙田柚、红心柚、橙子以及橘子等。
4、不要嚼碎、干吞，建议温水送服
大部分的靶向药物都建议整片温水送服，不要嚼碎、干吞服用。因为一些靶向药物在制作过程中有特殊工艺，压碎、咀嚼服用容易破坏药物的内部结构，影响药效。
靶向药物对于很多癌症患者而言是“救命稻草”般的存在，但是也不建议过于神化它。用药之前需要有很多前提条件，在满足条件的前提下服药才能起到好的效果，切不可盲目要求用药！
参考资料：
[1]《吴一龙：10000余例肺癌靶向治疗背后》.健康时报.2021.8.2
[2]《吴一龙团队的组合方案，近半数晚期肺癌患者用了六年后还在用》.南方都市报.2021.08.13
[3]《基因检测为阴性，是否可以肺癌靶向治疗？》.上海药讯.2019.10.23
[4]《肿瘤靶向药那些你不了解的事，这里都有！》.中国医学论坛报今日肿瘤.2021.1.25.
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一文总结：转移性去势抵抗性前列腺癌靶向治疗与免疫治疗
全球范围内，前列腺癌是男性第二常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌。几乎所有晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，都会最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）（图1），而转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是造成患者死亡的主要原因。尽管现有治疗手段有所增加，但mCRPC患者的5年生存率仍然很低，亟需新型治疗方法。本文总结了近年来mCRPC靶向治疗和免疫治疗领域相关研究进展。
图1 前列腺癌的不同阶段和可能的治疗方案
雄激素受体（AR)靶向治疗
目前，新型AR靶向治疗是mCRPC患者的公认疗法。III期COU-AA-301研究和COU-AA-302研究显示，阿比特龙+泼尼松对比安慰剂可延长患者4个月以上总生存期（OS）。AFFIRM和PREVAIL研究显示，与安慰剂相比，恩扎卢胺可延长患者4-5个月中位OS（表1，图 1）。
表1 CRPC系统治疗的关键研究
PARP抑制剂疗法
约23% mCRPC存在DNA损伤修复（DDR）基因的体细胞突变或胚系突变，包括BRCA2、BRCA1、ATM和CHEK2。DDR缺陷会导致基因组不稳定和肿瘤特异性损伤，PARP抑制剂在治疗过程中正利用此特点诱导细胞合成致死。
TOPARP-A研究
TOPARP-A研究显示，在经多线治疗的mCRPC患者中，32%患者对奥拉帕利有治疗反应，其中88%应答者的DDR基因发生突变，包括BRCA1、BRCA2、ATM和FANC。
TOPARP-B验证队列显示，奥拉帕利的总体应答率为47%，其中，83%患者为BRCA1和BRCA2突变，57%患者为PALB2突变，37%患者为ATM突变，25%患者为CDK12突变。
PROfound研究
在III期PROfound研究中，经AR抑制剂治疗进展且存在DDR缺陷的mCRPC患者以2:1比例随机分配接受奥拉帕利或研究者选择的AR抑制剂治疗。队列A（n=245）纳入BRCA1/2突变和ATM突变患者，队列B（n=142）纳入其他指定DDR基因突变患者。
结果显示，与对照组相比，奥拉帕利组可显著改善队列A患者的中位放射学无进展生存期（rPFS），两组的rPFS分别为7.39个月和3.55个月（HR=0.34，P<0.0001），且改善总人群的rPFS（HR=0.69，P<0.0175）。队列A中，奥拉帕利组和对照组的中位OS分别为17.3个月和14.0个月（HR=0.69，P<0.0175）。总人群也有改善趋势（HR=0.79，P=0.0515）。
PROfound研究奠定了PARP抑制剂在DDR缺失mCRPC 患者中的作用，开辟了mCRPC分子分层治疗的新时代。其他PARP抑制剂，如鲁卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕尼也显示出类似疗效。
总体上，DDR基因突变频率和对PARP抑制剂的反应支持检测胚系突变和肿瘤基因测序用于常规临床实践。
前列腺癌特异性膜抗原（PMSA）疗法
PMSA在大多数前列腺癌中表达，而且在mCRPC患者中表达增加，从而使PSMA成为潜在有效靶点。
利用PSMA的抗肿瘤治疗主要聚焦PSMA靶向放射性配体、抗体药物偶联物、抗体或α/β放射性同位素，其中，关于连接β辐射粒子的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617临床研究较多。
[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617是一种PSMA靶向放射性配体疗法。在早期前瞻性研究中，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617可使64%无疗法可用经治mCRPC患者的PSA下降50%以上。基于此，研究者进行了两项临床研究：II期TheraP研究和III期VISION研究。
TheraP研究
II期TheraP研究纳入多西他赛和AR抑制剂治疗进展的mCRPC患者，并随机分配接受 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617或卡巴他赛治疗。结果显示，与卡巴他赛（37%）相比，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617可明显改善PSA反应率（66%）（P＜0.0001），延缓PSA进展（HR=0.63，P=0.0028）。
VISION研究
VISION是一项国际性、开放标签、多中心的III 期临床研究，旨在评估[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617联合研究者选择的最佳标准治疗对比标准治疗用于mCRPC的疗效和安全性。研究纳入831例PSMA阳性经治mCRPC患者。
中位随访20.9个月时，与标准治疗组相比，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617组的影像学进展或死亡风险降低60%，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617组和标准治疗组的中位rPFS分别为8.7个月和3.4个月（HR=0.40，P<0.001）。[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617将成为mCRPC治疗的新标准。
目前临床研究正在评估该疗法在早期疾病中疗效和最佳治疗顺序。同一患者和不同患者中转移灶PSMA表达的异质性是关键问题所在，最佳受益患者的选择、原发性与继发性耐药是有待解决的问题。
免疫治疗
自体免疫疗法和疫苗
自体免疫细胞疗法 sipuleucel-T于2010 年成为美国食品药物监督管理局（FDA）批准的首个针对实体恶性肿瘤的疫苗疗法，研究显示，sipuleucel-T可带来4.1个月生存优势。但是，这种复杂且昂贵的细胞免疫疗法并未被医生认可。而以PSA为基础的靶向疫苗的III期PROSTVAC-VF研究结果也不尽人意。
PD-1/PD-L1抑制剂
免疫检查点抑制剂，包括PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂改变了多个瘤种的治疗格局。早期研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂的有效率约为15%。两项III期研究显示，CTLA4抑制剂伊匹木单抗对比安慰剂，在经多西他赛治疗的mCRPC患者中虽然显示出应答，但并未显示出生存优势。
免疫联合治疗
免疫联合治疗在未经选择mCRPC患者中显示出较高的抗肿瘤活性。一项II期研究中，帕博利珠单抗+恩扎卢胺可使18%(5/28)恩扎卢胺治疗进展mCRPC患者PSA下降50%以上。
CheckMate650研究显示，与化疗进展患者（10%）相比，伊匹木单抗+纳武利尤单抗在未经化疗mCRPC患者中的客观缓解率（ORR）达25%，而在DDR基因缺陷患者中的ORR达到50%。
研究提示，当肿瘤负荷和肿瘤异质性较小时，免疫治疗可能在DDR基因突变患者和早期患者中更为有效。同样，CDK12突变和错配修复缺陷可导致基因组不稳定性更高和产生更多肿瘤新抗原，从而有可能改善免疫治疗的应答。未来几年，关于前列腺癌免疫治疗，将涌现更多的问题和挑战。
参考文献：Prostate cance. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(21)00950-8
作者:piikee | 分类:肿瘤治疗方法 | 浏览:14 | 评论:0
